Glyoxal bei hyperglykämischem ischämischem Schlaganfall

Jul 24, 2023

Kardiovaskuläre Diabetologie Band 22, Artikelnummer: 173 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Hyperglykämie kommt bei akutem ischämischem Schlaganfall häufig vor und weist auf eine schlechte Prognose hin, selbst wenn kein Diabetes vorbesteht. In klinischen Studien verbesserte die Behandlung erhöhter Glukosespiegel mit Insulin jedoch nicht das Schlaganfallergebnis, was darauf hindeutet, dass Kollateraleffekte und nicht Hyperglykämie selbst die ischämische Hirnschädigung verschlimmern. Als reaktive Glukosemetaboliten sind Glyoxal und Methylglyoxal Kandidaten für die Vermittlung der schädlichen Auswirkungen einer Hyperglykämie bei akutem Schlaganfall.

Bei 135 Patienten mit akutem Schlaganfall verwendeten wir Flüssigkeitschromatographie gekoppelt mit Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS), um Glyoxal, Methylglyoxal und mehrere ihrer glykierten Aminosäurederivate im Serum zu messen. Die Ergebnisse wurden in einer zweiten Kohorte von 61 Schlaganfallpatienten überprüft. Der Zusammenhang der Serumkonzentrationen mit Standard-Schlaganfall-Ergebnisskalen (NIHSS, mRS) wurde getestet.

Glucose, Glyoxal, Methylglyoxal und die von Glyoxal abgeleitete glykierte Aminosäure Nδ-(5-hydro-4-imidazolon-2-yl)ornithin (G-H1) korrelierten positiv mit einem schlechten Schlaganfallergebnis nach 3 Monaten, gemessen durch mRS90 , zumindest in einer der beiden Kohorten. Allerdings zeigten die glykierten Aminosäuren Nε-Carboxyethyllysin (CEL) und in einer Kohorte Pyrralin eine umgekehrte Korrelation mit dem Schlaganfallergebnis, was wahrscheinlich auf eine geringere Nahrungsaufnahme bei schwerem Schlaganfall zurückzuführen ist. Patienten mit einem schlechten Ergebnis hatten höhere Serumkonzentrationen von Glyoxal und Methylglyoxal.

Das aus Glucose gewonnene α-Dicarbonylglyoxal und die glykierten Aminosäuren, die bei einer Reaktion mit Glyoxal entstehen, sind mit einem schlechten Ausgang bei ischämischem Schlaganfall verbunden. Daher könnte die Senkung von α-Dicarbonylen oder die Bekämpfung ihrer Wirkung eine therapeutische Strategie für hyperglykämischen Schlaganfall sein.

Die Forschung konzentrierte sich auf die schädlichen Auswirkungen von Hyperglykämie auf einige Organe, darunter Niere, Netzhaut oder Herz. Über die Auswirkungen von Hyperglykämie auf das Gehirn ist trotz ihres häufigen Zusammenhangs mit Schlaganfällen weniger bekannt. Als Hauptrisikofaktor für Schlaganfälle erklärt Diabetes mellitus teilweise, warum bei bis zu 75 % der Patienten mit akutem Schlaganfall eine Hyperglykämie diagnostiziert wird [1]. Aber auch ohne vorbestehenden Diabetes mellitus kommt es bei Schlaganfallpatienten in der Akutphase häufig zu einer Hyperglykämie. Bei einem ischämischen Schlaganfall ist eine Hyperglykämie bei Aufnahme mit einem schlechten neurologischen Ergebnis, einem erhöhten Risiko einer symptomatischen intrakraniellen Blutung und einer erhöhten Mortalität verbunden [2,3,4]. Wichtig ist, dass mehrere Studien gezeigt haben, dass Hyperglykämie bei nicht-diabetischen Schlaganfallpatienten einen noch stärkeren prädiktiven Wert aufwies [5,6,7]. Zusammen mit präklinischen Daten liefert dies Hinweise darauf, dass eine akute Hyperglykämie die funktionelle Erholung beeinträchtigt, die Mechanismen und molekularen Mediatoren, durch die eine akute Hyperglykämie das neurologische Ergebnis beeinflusst, sind jedoch noch unklar [8]. Kandidaten für eine Verschlechterung des Outcomes bei Hyperglykämie sind α-Dicarbonyle, eine Gruppe von Glucosemetaboliten, prominente Vertreter sind Glyoxal und Methylglyoxal (Abb. 1). Glyoxal entsteht hauptsächlich durch Glukoseautoxidation, während Methylglyoxal ein Nebenprodukt der Glykolyse ist [9, 10]. Eine weitere Quelle für α-Dicarbonyle ist die Glykierung von Proteinen. Kondensationsreaktionen freier Aminogruppen von Proteinen mit reduzierenden Zuckern wie Glucose führen zur Bildung von Schiff-Basen und anschließenden Amadori-Umlagerungen. Sowohl Schiff-Basen als auch Amadori-Produkte durchlaufen weitere Umlagerungen, was zu α-Dicarbonylen wie Glyoxal und Methylglyoxal führt [11]. Glyoxal und Methylglyoxal weisen eine hochreaktive chemische Struktur auf und sind in der Lage, Proteine, DNA und Lipide zu modifizieren und dadurch die Funktion verschiedener Makromoleküle zu beeinträchtigen [12]. Die Produkte ihrer Reaktion mit Proteinresten wie Lysin und Arginin werden als fortgeschrittene Glykationsendprodukte (AGEs) bezeichnet, die auch von Amadori-Produkten abgeleitet sein können [13, 14].

Schematische Darstellung des Zusammenhangs zwischen Glukosestoffwechsel, α-Dicarbonylproduktion und Bildung verwandter glykierter Aminosäuren [60]. Während Glyoxal und Pyrralin durch Autooxidation direkt aus Glucose erzeugt werden können, ist eine Glykolyse erforderlich, um die Methylglyoxal-Vorläufermoleküle Glycerinaldehyd-3-phosphat und Dihydroxyacetonphosphat bereitzustellen. α-Dicarbonyle modifizieren Arginin- oder Lysinreste, was durch die Reaktion mit Glyoxal bzw. Methylglyoxal zur Bildung von G-H1 und CML oder MG-H1, CEL und Argpyrimidin führt. Darüber hinaus können glykierte Aminosäuren nach der Verdauung der Nahrung aufgenommen werden

Die Modifikation von Proteinen durch α-Dicarbonyle und die Interaktion von AGEs mit dem Rezeptor für AGEs (RAGE) erhöhen den oxidativen Stress und schaffen ein proinflammatorisches Umfeld [15, 16]. Bei Nagetieren haben mehrere Studien nachteilige Auswirkungen von α-Dicarbonylen, AGEs oder RAGE-Signalen auf das Ergebnis nach einem experimentellen Schlaganfall gezeigt [17,18,19,20,21,22].

Beim hyperglykämischen Schlaganfall beim Menschen sind die Belege für die Beteiligung von α-Dicarbonylen und AGEs jedoch weniger eindeutig. Die Glykierung von Proteinen in menschlichen Proben kann durch tryptische Hydrolyse von Proteinen und Anreicherung von glykierten Peptiden, gefolgt von Massenspektrometrie, untersucht werden [23,24,25,26]. Eine andere Möglichkeit zur Überwachung der AGE-Produktion besteht darin, die Blutkonzentrationen glykierter Aminosäuren zu messen, die endogen durch Proteolyse von AGEs oder durch die Reaktion von α-Dicarbonylen mit freien Aminosäuren gebildet werden (Abb. 1) [27]. Allerdings werden auch glykierte Aminosäuren mit der Nahrung aufgenommen [28,29,30,31]. Da Patienten während der akuten Phase eines Schlaganfalls häufig nüchtern bleiben, ist unklar, ob bestimmte glykierte Aminosäuren aufgrund einer Hyperglykämie ansteigen oder aufgrund des Fastens sinken. Für den Nachweis von α-Dicarbonylen und glykierten Aminosäuren stehen mehrere Methoden zur Verfügung. Immunoassays und die Messung der Hautautofluoreszenz, die das Vorhandensein von Glykationsaddukten widerspiegelt, unterliegen zahlreichen technischen Fehlern [27]. Die beste Sensitivität und höchste Spezifität wird durch Flüssigkeitschromatographie gekoppelt mit Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) erreicht [27]. Bisher wurden in den wenigen klinischen Studien, die AGEs oder einzelne glykierte Aminosäuren bei Patienten mit akutem Schlaganfall untersucht haben, Immunoassays oder die Messung der Hautautofluoreszenz eingesetzt [32,33,34]. Daher sind die Konzentrationen von α-Dicarbonylen oder glykierten Aminosäuren und ihr Zusammenhang mit dem neurologischen Ergebnis nach einem hyperglykämischen Schlaganfall noch unklar.

Daher führten wir eine quantitative Analyse der α-Dicarbonyle Glyoxal und Methylglyoxal und der entsprechenden glykierten Aminosäuren Nδ-(5-hydro-4-imidazolon-2-yl)ornithin (G-H1), Nδ-(5-hydro- 5-Methyl-4-imidazolon-2-yl)ornithin (MG-H1), Nε-Carboxymethyllysin (CML), Nε-Carboxyethyllysin (CEL), Argpyrimidin und Pyrralin in Serumproben von Patienten mit akutem Schlaganfall. Das Hauptziel bestand darin, festzustellen, ob sich diese reaktiven Glukosemetaboliten bei Schlaganfallpatienten mit einem unerwünschten Ausgang ansammeln, was darauf hindeutet, dass sie die bekannten toxischen Wirkungen im Zusammenhang mit Hyperglykämie verursachen können.

Einschlusskriterium war ein akuter ischämischer Schlaganfall innerhalb der letzten 4 Tage. Wir haben Blutproben von Patienten bei der Aufnahme (Kohorte 1 und 2) und an den drei aufeinanderfolgenden Tagen bis zur Entlassung (Kohorte 1) gesammelt. Aufgrund vorzeitiger Entlassung oder aus anderen Gründen konnten einige Patienten nicht nachuntersucht werden (Zusatzdatei 1, Tabelle S1, Zusatzdatei 1, Tabelle S2). Der Zeitraum zwischen der letzten Mahlzeit und der Blutentnahme wurde nach Angaben der Patienten bzw. Begleitpersonen dokumentiert. Die Diagnose von Diabetes oder anderen Risikofaktoren basierte auf der Anamnese.

Die Proben wurden vor der Analyse bei -80 °C gelagert. Proben aus Kohorte 1 und Kohorte 2 wurden in getrennten Experimenten vom selben Labor gemessen. α-Dicarbonyle wurden wie zuvor beschrieben mit einigen Modifikationen extrahiert [20]. Zur Proteinfällung wurden 40 µl eiskalte Trichloressigsäure (20 %, w/v, Sigma-Aldrich) zu 100 µl Serum gegeben. Nach Zugabe von 80 µl Wasser und 20 µl des isotopenmarkierten internen Standards deuteriertes Methylglyoxal (d4-MG, 400 nM in H2O) wurde die Probe 10 Minuten lang auf Eis inkubiert und anschließend zentrifugiert (20.000 xg, 4° C, 10 Minuten). . Der Überstand wurde in ein Glasfläschchen überführt und die α-Dicarbonyle wurden mit isotopenmarkiertem d8-o-Phenylendiamin (CDN Isotopes, 10 µl, 0,5 mM in 200 mM HCl/500 µM Diethylentriaminpentaessigsäure (DETAPAC, Sigma-Aldrich) für 4 Stunden bei Raumtemperatur im Dunkeln. D4-MG wurde wie zuvor beschrieben [35] unter Verwendung von d6-Aceton synthetisiert. Die Konzentration und Reinheit der d4-MG-Stammlösungen sowie die Identitäten von Die Verunreinigungen wurden aus 1 H-, 2 H- und 13 C-NMR-Spektren bestimmt, die bei 298 K mit einem Bruker Avance II NMR-Spektrometer aufgenommen wurden. Die Reinheiten der d4-MG-Stammlösungen betrugen 60–65 %, basierend auf der Integration der Signale in das 2 H-NMR-Spektrum, angepasst an die Anzahl der äquivalenten Kerne, wobei die Hauptverunreinigungen d3-Acetat und d6-Aceton sind. Repräsentative Spektren sind in der Zusatzdatei 1 Abb. S1 dargestellt.

Da α-Dicarbonyle hochreaktiv sind, haben wir in einer Pilotstudie getestet, ob kleine Unterschiede in der Zeit zwischen Blutentnahme und Probenentnahme oder im Protokoll der Blutentnahme die Probenkonzentrationen beeinflussen können. Eine systematische Variation dieser Parameter hatte keinen wesentlichen Einfluss auf die Ergebnisse (Zusatzdatei 1, Abb. S2), was darauf hindeutet, dass unser Protokoll für die α-Dicarbonyl-Messung robust ist.

Zum Nachweis glykierter Aminosäuren wurden 360 µl Acetonitril mit 0,1 % Ameisensäure (Biosolve) zur Proteinfällung zu 100 µl Serum gegeben. Nach der Zugabe von 10 µl internem Standardmix (d2-CML, d4-CEL, d3-MG-H1, 400 nM in H2O, PolyPeptide Group) wurden die Proben gründlich gemischt und 30 Minuten bei -20 °C inkubiert. Nach der Zentrifugation (20.000 xg, 4 °C, 10 Min.) wurde der Überstand zur Detektion in Glasfläschchen überführt.

Die LC/MS-Analyse wurde auf einem TSQ Endura-Triple-Quadrupol-Massenspektrometer durchgeführt, das mit einer beheizten Elektrospray-Ionisationsquelle ausgestattet und an ein Dionex Ultimate 3000 UHPLC-System (ThermoFisher Scientific, Bremen, Deutschland) gekoppelt war. Für beide Methoden wurde Wasser mit 0,1 % Ameisensäure als mobile Phase A und 100 % Acetonitril als Phase B verwendet. Alle Lösungsmittel waren von LC-MS-Qualität und wurden von Merck (Darmstadt, Deutschland) bezogen.

α-Dicarbonyle wurden wie zuvor beschrieben mit einigen Modifikationen gemessen [20]. Kurz gesagt, Chinoxalinderivate wurden auf einer Ascentis Express C18-Säule (100 mm x 2,1 mm x 5 µM; Sigma-Aldrich) unter Anwendung eines isokratischen Gradienten von 90 % A und 10 % B mit einer Flussrate von 0,2 ml/min für 10 Minuten getrennt . Danach stieg B zwischen 10 und 11 Minuten auf 100 %, worauf ein Waschschritt mit 100 % B zwischen 11 und 15 Minuten mit einer Flussrate von 0,4 ml/min folgte. Die Wiederherstellung des Gleichgewichts erfolgte zwischen 15 und 20 Minuten zurück auf 10 % B. Folgende Parameter wurden im positiven Ionisationsmodus verwendet: Ionensprühspannung, 4600 V; Verdampfertemperatur, 100 °C; und die Temperatur der Ionenübertragungsröhre beträgt 300 °C.

Für glykierte Aminosäuren wurde eine BEH-Amid-Säule verwendet (XBridge BEH Amide, 100 mm x 2,1 mm, 2,5 μm, Waters). Die chromatographische Trennung wurde unter Verwendung des folgenden Gradienten bei 40 °C und einer Flussrate von 0,4 ml/min durchgeführt: 95 % B von 0 bis 3 Minuten, gefolgt von einer Abnahme auf 60 % B von 3 bis 6 Minuten und auf 30 % B von 6 bis 12 Min. Nach dem Waschen bei 30 % B für 12 bis 16 Minuten erfolgte eine erneute Gleichgewichtseinstellung durch Erhöhung auf 95 % B für 16 bis 25 Minuten und Beibehalten von 95 % für weitere 5 Minuten. Im positiven Ionisationsmodus wurden folgende Parameter verwendet: Ionensprühspannung, 4000 V; Verdampfertemperatur: 200 °C; und die Temperatur der Ionenübertragungsröhre beträgt 300 °C.

Mithilfe der Mehrfachreaktionsüberwachung (MRM) wurden Chinoxalinderivate und glykierte Aminosäuren mit kollisionsinduzierter Fragmentierung bei 2,5 mTorr unter Verwendung von Argon identifiziert. Aufbewahrungszeiten, MRM-Übergänge, Scanparameter, Quantifizierungsgrenzen und Abweichungen zwischen Chargen sind in der Zusatzdatei 1, Tabelle S3 aufgeführt. Repräsentative Spektren sind in der Zusatzdatei 1 Abb. S3 dargestellt. Die Quantifizierung erfolgte mit einer externen Kalibrierungskurve basierend auf dem Verhältnis der Flächen unter den Peaks zum internen Standard. Jede Probe wurde als Singleton gemessen. Alle 20–30 Proben wurde eine Qualitätskontrollprobe in die Messungen einbezogen.

Die Glukosekonzentrationen wurden in venösen Serumproben mit dem Glucose-Glo™ Assay (Promega, USA) gemäß den Anweisungen des Herstellers gemessen.

Um mögliche Zusammenhänge von Glyoxal und Methylglyoxal sowie glykierten Aminosäuren mit Schlaganfall und Hyperglykämie zu identifizieren, wählten wir einen explorativen Ansatz. Zur Korrelationsanalyse verwendeten wir den Spearman-Test. Gruppenunterschiede wurden mithilfe des Mann-Whitney-U-Tests analysiert. Schlaganfallpatienten wurden anhand der mRS90-Werte in Gruppen mit gutem (0–2) und schlechtem (3–6) Ergebnis eingeteilt. Die Odds Ratios (OR) für ein schlechtes Ergebnis wurden geschätzt, indem Gruppen entsprechend der mittleren Konzentration von Glucose, α-Dicarbonylen oder glykierten Aminosäuren (< oder > = Median) definiert wurden. Kategoriale Variablen wurden mit dem Chi-Quadrat-Test verglichen.

Um zu untersuchen, ob Glyoxal am zweiten Tag mit dem Ergebnis zusammenhängt, haben wir das Ergebnis auf der Grundlage des logistischen Regressionsmodells von Weimar et al. vorhergesagt. Dabei werden Alter und NIHSS bei Aufnahme verwendet [36]. Die Gesamtgenauigkeit betrug 82,9 %, die Sensitivität 75 % und die Spezifität 84,8 %. Wir haben Box-Cox-transformierte Glyoxalkonzentrationen als zusätzliche Kovariable einbezogen und beide Modellanpassungen mithilfe eines Likelihood-Ratio-Tests verglichen. Unter Verwendung gebrochener Polynome fanden wir keinen Hinweis darauf, dass die Beziehung zwischen transformiertem Glyoxal und dem Ergebnis nicht linear ist. Schließlich konnten wir keine Wechselwirkungen zwischen Glyoxal und Alter sowie NIHSS bei der Vorhersage des Ergebnisses feststellen.

Für die Untersuchung von α-Dicarbonylen und ihren Derivaten haben wir 135 Patienten mit akutem ischämischen Schlaganfall in Kohorte 1 rekrutiert. Demografische Daten und klinische Merkmale sind in der Zusatzdatei 1, Tabelle S1 dargestellt. Die mittlere Zeit zwischen Schlaganfallbeginn und erster Blutentnahme betrug 13,2 Stunden (IQR = 6,3 − 20,0 Stunden) (Tag 1). Bei 51 von 102 Patienten, für die bei Aufnahme Messungen in venösen Blutproben vorlagen, lagen die Glukosekonzentrationen über 7,8 mM (140 mg/dl), darunter 20 Patienten mit Diabetes mellitus und 31 Patienten ohne diagnostizierten Diabetes (Zusatzdatei 1 Abb. S4). . Wir analysierten die Konzentrationen von α-Dicarbonylen und glykierten Aminosäuren in Bezug auf neurologische Scores oder verwandte Stoffwechselparameter; Die Ergebnisse werden als p-Wert-Heatmap dargestellt (Abb. 2). Wie erwartet korrelierten α-Dicarbonyle und glykierte Aminosäuren positiv mit den Glukose- oder HbA1c-Konzentrationen und waren bei Diabetikern erhöht (Abb. 2A).

P-Wert-Heatmap der Korrelationen und Gruppenunterschiede von Glucose, α-Dicarbonylen und glykierten Aminosäuren mit diabetesbezogenen Parametern und neurologischen Scores. Blutproben von vier aufeinanderfolgenden Tagen nach dem Schlaganfall wurden mittels LC-MS analysiert. (A) Bei Patienten der Kohorte 1 wurden die Konzentrationen der Verbindungen auf einen Zusammenhang mit der Vorgeschichte von Diabetes oder Laborparametern von Hyperglykämie und Diabetes (Glukose, HbA1c, Spearman-Koeffizient; Diabetes mellitus, Mann-Whitney-U-Test) getestet. (B) Korrelationen mit neurologischen Scores bei Aufnahme (mRS, NIHSS) und späteren Stadien (mRS Tag 90, NIHSS-Entlassung) in Kohorte 1 (Spearman-Koeffizient). (C) Die Ergebnisse wurden in Kohorte 2 bestätigt. mRS, modifizierte Rankin-Skala; NIHSS, National Institutes of Health Stroke Scale. Weiße Quadrate zeigen keine Korrelation an, graue Quadrate zeigen Parameter an, die nicht gemessen wurden (Tag 2–4, Kohorte 2) oder für die eine Korrelation mit sich selbst (Glukose) bedeutungslos war

Interessanterweise korrelierten Glyoxal, Methylglyoxal und das von Glyoxal abgeleitete G-H1 positiv mit mRS oder NIHSS bei Aufnahme oder dem NIHSS bei Entlassung aus der Schlaganfallstation (Median, 4 Tage nach Einsetzen der Symptome, Abb. 2B). Im Gegensatz dazu zeigten die von Methylglyoxal abgeleiteten glykierten Aminosäuren CEL, Argpyrimidin und Pyrralin, wenn überhaupt, eine negative Korrelation mit dem mRS oder NIHSS bei Aufnahme oder Entlassung aus der Schlaganfallstation (Abb. 2B). Nahrung enthält große Mengen an AGEs, die nach der Einnahme und Verdauung als glykierte Aminosäuren in den Blutkreislauf gelangen [28,29,30,31], aber viele Patienten essen wegen Dysphagie nach einem Schlaganfall nicht. Zur Unterstützung einer Nahrungsquelle korrelierten die Pyrralin- und MG-H1-Konzentrationen am ersten Tag umgekehrt mit der Zeit seit der letzten Mahlzeit der Patienten (zusätzliche Datei 1, Abb. S5A). Darüber hinaus zeigte Pyrralin am dritten Tag eine positive Korrelation mit 4-Hydroxyprolin, einem Marker für die Aufnahme von Fleisch, das eine reichhaltige Quelle für AGEs ist (Zusatzdatei 1, Abb. S5B) [37,38,39]. Die umgekehrte Korrelation zwischen CEL, Argpyrimidin und Pyrralin und neurologischen Scores zu frühen Zeitpunkten könnte daher auf eine beeinträchtigte orale Nahrungsaufnahme von Patienten mit einem schweren Schlaganfall zurückzuführen sein [40,41,42].

In Übereinstimmung mit dem zuvor berichteten Zusammenhang zwischen Hyperglykämie nach Schlaganfall und schlechtem Ausgang zeigten die Glukosekonzentrationen am ersten Tag einen Trend zur Korrelation mit mRS90 (p = 0,052, Abb. 2B) [2, 8, 43, 44, 45]. Interessanterweise beobachteten wir auch eine positive Korrelation der Glyoxal- und Methylglyoxalkonzentrationen am Tag 2 mit mRS90 (Abb. 2B). Die Verzögerung kann auf die Zeit zurückzuführen sein, die für die Produktion von α-Dicarbonylen aus Glucose benötigt wird. Darüber hinaus zeigte die von Glyoxal abgeleitete glykierte Aminosäure G-H1 am dritten Tag der Aufnahme eine Tendenz zu einer Korrelation mit den mRS90-Werten. Im Gegensatz dazu korrelierten die von Methylglyoxal abgeleiteten glykierten Aminosäuren MG-H1, CEL und Argpyrimidin nicht mit mRS90 oder waren negativ mit den mRS90-Werten korreliert (Abb. 2B). Die Pyrralinspiegel an Tag 3 und 4 korrelierten ebenfalls umgekehrt mit mRS90. Bei Patienten mit einem günstigen Verlauf nach einem Schlaganfall können hohe Pyrralinkonzentrationen ein Zeichen für eine frühe Normalisierung der Nahrungsaufnahme sein.

Wir haben den Zusammenhang zwischen α-Dicarbonylen oder glykierten Aminosäuren und dem Schlaganfallergebnis in Kohorte 2, die 61 Patienten mit akutem ischämischen Schlaganfall umfasste, neu bewertet (demografische Merkmale in Tabelle S2 der Zusatzdatei 1). Ähnlich wie bei den Ergebnissen von Kohorte 1 korrelierten Glyoxal, Methylglyoxal und G-H1 am ersten Tag positiv mit NIHSS oder mRS, wohingegen MG-H1, CEL und Pyrralin eine negative Korrelation zeigten (Abb. 2C). Auch hier korrelierten die Glyoxal- und G-H1-Konzentrationen positiv mit mRS90.

Um den prognostischen Wert der verschiedenen Parameter zu beurteilen, haben wir Patienten der Kohorte 1 anhand der Serumkonzentrationen über oder unter dem Median dichotomisiert (zusätzliche Datei 1, Abb. S6). Bei einer Glukosekonzentration am Tag 1 über dem Median von 7,8 mmol/l hatten die Patienten eine OR von 3,28 (95 %-KI 1,14–9,46, p = 0,023) für ein schlechtes Ergebnis. Bei den α-Dicarbonylen deuteten nur hohe Glyoxalkonzentrationen am zweiten Tag auf ein höheres OR für ein schlechtes Ergebnis hin, während es bei Methylglyoxal keine Auswirkung gab. Interessanterweise erhöhten erhöhte Werte der Glyoxal-verwandten glykierten Aminosäuren G-H1 und CML an Tag 1 bzw. 2 auch das Risiko für ein schlechtes Ergebnis (Zusatzdatei 1, Abb. S6). In ähnlicher Weise erhöhten in Kohorte 2 hohe G-H1-Werte das Chancenverhältnis für ein schlechtes Ergebnis (Zusatzdatei 1, Abb. S7). Im Gegensatz dazu waren hohe Konzentrationen des Methylglyoxal-bedingten CEL am Tag 4 oder Pyrralin am Tag 3 mit einem geringeren Risiko für ein schlechtes Ergebnis verbunden, zumindest in Kohorte 1 (Zusatzdatei 1, Abb. S6). Insgesamt hatten Glyoxal und verwandte glykierte Aminosäuren den stärksten Zusammenhang mit einem schlechten Ausgang nach einem ischämischen Schlaganfall. In einem klinischen Prognosemodell, das auf Alter und NIHSS basierte [36], verbesserte die Zugabe von Glyoxalkonzentrationen am zweiten Tag die Prognose des Ergebnisses jedoch nicht. Dies kann auf die Tatsache zurückzuführen sein, dass die Glyoxal-Plasmakonzentrationen mit dem Alter korrelierten.

Beim Vergleich von Patienten aus Kohorte 1 mit einem schlechten Ergebnis (mRS90 ≥ 3) und einem guten Ergebnis (mRS90 ≤ 2) fanden wir in der Gruppe mit schlechtem Ergebnis höhere Serumkonzentrationen von Glukose am Tag 1, Glyoxal und Methylglyoxal am Tag 2 oder 3 ( Abb. 3, Zusatzdatei 1 Abb. S8). Die Reihenfolge, in der die Veränderungen auftraten, spiegelt möglicherweise die Umwandlung von Glucose in α-Dicarbonyle wider. Da bei Patienten mit einem schlechten Ergebnis die Wahrscheinlichkeit einer Diabetes-Vorgeschichte höher war, wurde die Analyse nach Ausschluss von Diabetes-Patienten wiederholt. Trotz der geringeren Fallzahlen blieben die meisten Unterschiede zwischen den Prognosegruppen bei Patienten ohne bekannten Diabetes bestehen, was darauf hindeutet, dass die Metaboliten die durch einen akuten Schlaganfall verursachte Hyperglykämie widerspiegeln (zusätzliche Datei 1, Abb. S9). Die Analyse von Kohorte 2 bestätigte erhöhte Serumkonzentrationen von Glucose, Glyoxal und Methylglyoxal bei Patienten mit schlechtem Ergebnis (Zusatzdatei 1, Abb. S10).

Zeitleiste der Serumspiegel von Patienten in Kohorte 1 mit gutem oder schlechtem Ergebnis. Die Konzentrationen von Glucose, Glyoxal und Methylglyoxal wurden zwischen Gruppen mit guten (mRS900 – 2) und schlechten Ergebnissen (mRS903 – 6) verglichen. Mittelwert ± SEM. *, p < 0,05, **, p < 0,01 (Mann Whitney U-Test)

Eine Hyperglykämie nach einem Schlaganfall ist mit einem schlechten Ausgang verbunden und experimentelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass hohe Glukosespiegel im Blut ischämische Hirnschäden verschlimmern [2,3,4, 8]. Um die Möglichkeit zu untersuchen, dass Glukose das Schlaganfallergebnis durch reaktive α-Dicarbonyl-Metaboliten und den daraus resultierenden α-Dicarbonyl-Stress verschlechtert, haben wir die reaktiven Glukose-Metaboliten Glyoxal und Methylglyoxal sowie ihre glykierten Aminosäurederivate bei Patienten mit akutem Schlaganfall gemessen. Für die Analyse verwendeten wir einen hochempfindlichen und spezifischen LC-MS/MS-Ansatz. Vor dem Nachweis wurden Dicarbonyle derivatisiert, um die Empfindlichkeit zu erhöhen, wie zuvor beschrieben [46,47,48]. In Übereinstimmung mit früheren Berichten [2, 5, 6, 7] korrelierten die Glukosekonzentrationen bei der Aufnahme mit einem schlechten funktionellen Ergebnis nach 3 Monaten, gemessen durch mRS90. In ähnlicher Weise fanden wir eine Korrelation für Glyoxal, Methylglyoxal und die von Glyoxal abgeleitete glykierte Aminosäure G-H1 mit mRS90, als wir zwei unabhängige Kohorten von Patienten mit akutem Schlaganfall untersuchten. Der Zusammenhang mit einem schlechten Ergebnis gemäß mRS90 > 2 war für Glyoxal am stärksten. Der Zusammenhang zwischen Methylglyoxal und einem schlechten Ergebnis war jedoch nicht sehr robust. Unterschiede zwischen Glyoxal und Methylglyoxal sind wahrscheinlich auf die Art und Weise zurückzuführen, wie sie aus Glukose hergestellt werden. Während Glyoxal extrazellulär durch Autoxidation aus Glucose gebildet wird, ist Methylglyoxal ein Nebenprodukt der intrazellulären Glykolyse (Zusatzdatei 1, Abb. S11). Nach einem Schlaganfall induzieren Glukokortikoide und Entzündungsmediatoren eine Insulinresistenz und Hyperglykämie [2]. Wir schlagen vor, dass Insulinresistenz und die Blockierung des Glukoseeintritts in insulinempfindliche Gewebe die extrazelluläre Glyoxalproduktion im Plasma aus Glukose begünstigen, was folglich zur Bildung von Glyoxal-assoziierten glykierten Aminosäuren führt [2, 49].

α-Dicarbonyle sind an der Pathogenese atherosklerotischer Erkrankungen beteiligt und mit einem höheren Schlaganfallrisiko verbunden [50, 51]. Bei einem akuten Schlaganfall können Hyperglykämie und andere Faktoren wie Hypoxie oder Lipidperoxidation die Produktion von α-Dicarbonylen und AGEs erhöhen. In präklinischen Modellen verschlimmern Glyoxal und von Glyoxal abgeleitete AGEs ischämische Hirnschäden durch RAGE-abhängige oder -unabhängige Mechanismen [19, 20, 52]. Der AGEs-Rezeptor RAGE wird von von Monozyten abgeleiteten Makrophagen exprimiert und bestimmt deren Polarisierung in Richtung eines entzündlichen Zelltyps [19, 20]. Darüber hinaus vermittelt die Aktivierung von RAGE die metabolische Neuprogrammierung von T-Zellen und verzerrt deren Differenzierung in experimentellen Schlaganfallmodellen [52]. Diese Mechanismen könnten erklären, dass RAGE die schädlichen Auswirkungen von Hyperglykämie bei Schlaganfällen vermittelt [20]. Darüber hinaus haben Dicarbonyle RAGE-unabhängige Wirkungen auf Gehirnzellen. In Endothelzellen des Gehirns regulieren sie die Expression von CSF-1 herunter, was eine nichtentzündliche Polarisierung von Makrophagen im ischämischen Gehirn induziert [20]. Es wurde berichtet, dass die Exposition gegenüber Glyoxal zum Zusammenbruch des mitochondrialen Membranpotentials führt und das Überleben von Endothelzellen beeinträchtigt [53]. Toxische Wirkungen wurden auch in neuronalen Zellen mit Glyoxal und von Glyoxal abgeleiteten AGEs festgestellt, die Apoptose induzieren [54,55,56]. Die Korrelation von Glyoxalkonzentrationen mit einer schlechten Prognose, die wir in dieser Studie beobachtet haben, legt nahe, dass die proinflammatorischen und neurotoxischen Wirkungen von Glyoxal und von Glyoxal abgeleiteten AGEs bei akutem hyperglykämischen Schlaganfall relevant sind.

Obwohl Methylglyoxal eine schwach positive Korrelation mit einem schlechten Schlaganfallergebnis zeigte, korrelierten überraschenderweise aus Methylglyoxal gewonnene glykierte Aminosäuren und Pyrralin im Serum umgekehrt mit einem schlechten Schlaganfallergebnis. Dieser Befund ist wahrscheinlich auf die verringerte Nahrungsaufnahme bei Patienten mit einem schweren Schlaganfall zurückzuführen [40,41,42]. Nahrung ist eine reichhaltige Quelle für AGEs, die zu glykierten Aminosäuren abgebaut und in den Blutkreislauf aufgenommen werden [28,29,30,31, 57]. Zur Untermauerung dieser Erklärung korrelierten Pyrralin und MG-H1 umgekehrt mit der Zeit seit der letzten Mahlzeit. Ob sich α-Dicarbonyle oder glykierte Aminosäuren aus AGEs in Lebensmitteln gesundheitsschädlich auswirken, ist immer noch umstritten [57]. Die Tatsache, dass Unterernährung bei Schlaganfällen bekanntermaßen mit einem schlechten Ausgang verbunden ist, legt nahe, dass aus der Nahrung stammende α-Dicarbonyle oder glykierte Aminosäuren keinen starken Einfluss auf ischämische Hirnverletzungen haben [40, 41].

Die vorliegende Studie weist einige Einschränkungen auf. Ein Problem betrifft die Abwanderung von Patienten. Da nicht alle Patienten bis zum 4. Tag auf der Schlaganfallstation blieben, muss der zeitliche Verlauf der Konzentrationen mit Vorsicht interpretiert werden. Darüber hinaus war die Gesamtzahl der Patienten eher gering, sodass wir möglicherweise Störfaktoren übersehen haben. Wichtig ist jedoch, dass wir in zwei unabhängigen Kohorten von Schlaganfallpatienten ähnliche Ergebnisse fanden. Offensichtlich beweist der Zusammenhang zwischen Glyoxal und dem Ergebnis keinen Kausalzusammenhang. Um diesen Punkt anzugehen, sind Interventionsstudien erforderlich.

Da die Senkung erhöhter Glukosekonzentrationen mit Insulin keinen signifikanten Einfluss auf die Schlaganfallprognose hatte [58], sind andere Strategien erforderlich, um die neurotoxischen Wirkungen von Glukose zu verhindern. Tatsächlich bietet die Bildung von α-Dicarbonylen oder ihre Wirkung eine reiche Fundgrube für potenzielle pharmakologische Ziele [59]. In präklinischen Schlaganfallmodellen reduzierten mehrere dieser Interventionen ischämische Hirnschäden [17, 19, 52]. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass Bemühungen, diese Strategie in die Klinik zu übertragen und α-Dicarbonyle zu reduzieren oder ihren Auswirkungen entgegenzuwirken, bei der Behandlung eines akuten Schlaganfalls erfolgreich sein könnten.

Die im Rahmen der aktuellen Studie analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Nε-Carboxyethyllysin

Nε-Carboxymethyllysin

Nδ-(5-hydro-4-imidazolon-2-yl)ornithin

Flüssigkeitschromatographie gekoppelt mit Tandem-Massenspektrometrie

Nδ-(5-hydro-5-methyl-4-imidazolon-2-yl)ornithin

Überwachung mehrerer Reaktionen

Schlaganfallskala des National Institute of Health

Modifizierte Rankin-Skala

Rezeptor für AGEs

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Unzutreffend.

Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) an MS (81Z0700109) und IRK sowie der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) an TF und PPN (SFB1118, A04/S01) unterstützt.

Open-Access-Förderung ermöglicht und organisiert durch Projekt DEAL.

Sina Rhein und Julica Inderhees haben gleichermaßen zu dieser Arbeit beigetragen.

Institut für experimentelle und klinische Pharmakologie und Toxikologie, Zentrum für Gehirn, Verhalten und Stoffwechsel, Universität zu Lübeck, Lübeck, Deutschland

Sina Rhein, Julica Inderhees, Kimberly Begemann & Markus Schwaninger

Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK), Hamburg-Lübeck-Kiel, Deutschland

Sina Rhein, Julica Inderhees, Inke R. König & Markus Schwaninger

Bioanalytic Core Facility, Zentrum für Gehirn, Verhalten und Stoffwechsel, Universität zu Lübeck, Lübeck, Deutschland

Julica Inderhees & Alaa Othman

Klinik für Neurologie, Universität Heidelberg, Heidelberg, Deutschland

Oliver Herrmann

Abteilung für Innere Medizin, Universität Heidelberg, Heidelberg, Deutschland

Thomas Fleming und Peter P. Nawroth

Deutsches Forschungszentrum für Diabetesforschung, Düsseldorf, Deutschland

Thomas Fleming

Molekulare Strukturanalyse, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg, Deutschland

Karel D. Klika

Abteilung für Neurologie, Zentrum für Gehirn, Verhalten und Stoffwechsel, Universität zu Lübeck, Lübeck, Deutschland

Rasierte Isa & Georg Royl

Institut für Medizinische Biometrie und Statistik, Universität zu Lübeck, Lübeck, Deutschland

Inke R. König

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SR und JI führten massenspektrometrische Analysen durch. SR führte Zellkulturexperimente durch. SR, JI, OH, RI, GR analysierten und interpretierten Patientendaten. SR, AO, KB, TF und PPN etablierten die LC-MS/MS-Technik. KDK führte die NMR-Erfassung und -Analyse durch. SR, JI, IRK und MS führten statistische Analysen durch. SR, JI, OH und MS haben die Studie entworfen. SR und MS verfassten das erste Manuskript. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Markus Schwaninger.

Nach Genehmigung der Studie durch die Ethikkommissionen der Medizinischen Fakultät der Universität Heidelberg (Kohorte 1) und der Universität zu Lübeck (Kohorte 2) erfolgte die Erhebung der klinischen Daten und des Blutes nach informierter Einwilligung des Patienten bzw. Erziehungsberechtigten im Anschluss an die Deklaration von Helsinki. Die Ethikkommission der Universität zu Lübeck hat der Analyse der Blutproben der Kohorte 1 zugestimmt.

Unzutreffend.

Die Autoren erklären den folgenden Interessenkonflikt: GR erhielt Rednerhonorare und Erstattungen für Kongressreisen und Unterkunft von Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo und AstraZeneca. MS erhielt Rednerhonorare von AstraZeneca.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Rhein, S., Inderhees, J., Herrmann, O. et al. Glyoxal bei hyperglykämischem ischämischem Schlaganfall – eine Kohortenstudie. Cardiovasc Diabetol 22, 173 (2023). https://doi.org/10.1186/s12933-023-01892-7

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Eingegangen: 15. März 2023

Angenommen: 17. Juni 2023

Veröffentlicht: 12. Juli 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12933-023-01892-7

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